肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的 80%-85%。目前,已发现的肺癌的驱动基因已达数十种(EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等)。
EGFR 突变在亚裔、女性、腺癌、既往少量或无吸烟史等临床的患者中常见。肺腺癌患者中,大约有 15% 的白种人和 30%-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,比例高达 50-60%。
目前,针对 EGFR 基因突变的靶向药相对较多。
一代靶向药:代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,这些药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的。
二代靶向药:代表药物主要有阿法替尼和达克替尼,特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的,永久性地锁住靶点。对于某些靶点,二代 TKI 比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。
三代靶向药:代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 应用一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效,并且对脑转移效果较好。
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三代靶向药耐药的原因则相对复杂
主要有 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、C797S 突变、小细胞肺癌转化等。
其中,C797S 继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一,可占 15%。
目前正对三代靶向药耐药的四代靶向药多数在研发或临床试验当中,有望近年上市。
主要药物有:EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804、U3-1402、CH7233163、JNJ-61186372(JNJ-372)、BBT-176、BPI-361175 等。
另外,对于 EGFR 突变一线靶向治疗耐药的患者还可以尝试联合化疗、放疗、免疫治疗等手段。
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EGFR靶向治疗是肿瘤精准治疗最成功的的典范之一。
近几年随着EGFR靶向药物的更新迭代,更是进入多维选择的用药时代。
顺序之争也日渐焦灼,对于EGFR突变的患者,究竟应该一/二代耐药后序贯三代,还是直接用三代,哪种获益更大?
而这一切都在等待FLAURA研究(奥希替尼一线研究)的总生存数据的出炉,两种治疗模式的OS直面相较,高下立现。
这一结果也在过几天即将开幕的全球肿瘤盛会ASCO初见显现,虽然没有成熟的OS结果出现,但从研究者用预测模型来预估OS结果来看,得出了EGFR敏感突变总人群的有史以来最长生存时间,为奥希替尼一线获益再次提供了确凿的证据。
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ALK 最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL) 的一个亚型中被发现,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK),属于受体型蛋白酪氨酸激酶。肺癌患者 ALK 基因重组并不多见,仅占 NSCLC 的 4%-7%;它更容易出现在既往少量或无吸烟史和年轻的患者身上。
目前已经上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼;二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼;以及三代的劳拉替尼。
克唑替尼治疗 ALK 阳性的 NSCLC 客观缓解率达 60%,无进展生存期为 8-10 个月,显著改善并延长的总生存期。克唑替尼耐药后,后续还有二代、三代的 ALK 抑制剂。最近的发现三代 ALK 抑制剂劳拉替尼耐药后,患者如果是存在 L1198F 导致的耐药,可以可以重新用回克唑替尼。对于中枢神经系统存在转移风险的患者,推荐优先使用二代药物阿来替尼、布加替尼等。目前研究显示,一线应用阿来替尼,进展后应用劳拉替尼可能会获得更长的生存时间。
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克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),ROS1(c-ros),和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。
说点关于购药的建议:对于家庭条件宽裕的患者,自然选择正版靶向药。但这里有个误区,需要提醒患者及家属:晚期肺癌的靶向治疗已经取得巨大的进步,中位生存期已经达到4年左右。靶向治疗的过程大体是:基因检测-选择药物-耐药-换药的过程。所以,患者和家属一定要有细水长流的打算。千万不能一开始诊断明确的时候盲目追求好药贵药,时间不长,就花光积蓄,到后来只能无奈放弃治疗。当然,价廉物美的印度仿制药是很多普通病人的不二之选。
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ROS1 是 1982 年在 UR2(曼彻斯特大学肿瘤病毒 2)鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因。2007 年首次在肺腺癌患者中分离出 ROS1 重排,ROS1 阳性占 NSCLC 患者比例约为 2%-3% 左右。
ROS1 融合较多见于年轻(50 岁以下)、没有吸烟史、组织学类型属于肺腺癌的女性患者。另外,ROS1 突变具有较强的排他性,极少与 EGFR 突变同时出现 (0.5%),很少与 KRAS 突变同时出现 (1.8%),基本不会与 ALK 突变同时出现。
对于 ROS1 突变的转移性 NSCLC,克唑替尼、色瑞替尼都是标准一线疗法。克唑替尼的有效率高达 70~80%,中位无进展生存期为 19.2 个月,但克唑替尼无法通过血脑屏障,对于脑转移患者疗效较差。色瑞替尼对于 ROS1 突变的肺癌患者,有效率高达 62%,对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者,中位无进展生存期为 19.3 个月,对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者,中位无进展生存期仍可达到 9.3 个月。
同时,色瑞替尼也可以通过血脑屏障包括使用克唑替尼耐药的患者。除此之外,还有一种广谱抗肿瘤靶向药-恩曲替尼,对 ROS1 阳性肺癌患者同样有效。研究显示,对于 ROS1 基因突变的 NSCLC,恩曲替尼的有效率为 77%。并且,相比克唑替尼,恩曲替尼也能够通过血脑屏障,对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为 55.0%。
如果患者对克唑替尼、色瑞替尼都产生了耐药,美国 NCCN 指南推荐用三代的 ALK 抑制剂劳拉替尼继续治疗。当劳拉替尼也耐药时,洛普替尼可做为三线保底药品,但购药便利性仍是难题。假如无法获取洛普替尼,那么卡博替尼也可以考虑,但是要注意副作用。
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BRAF 基因是一种重要的原癌基因,位于第 7 号染色体的长臂上(7q34),编码 B-RAF 蛋白。
在 NSCLC 患者中,约有 1-3% 的患者有 BRAF 蛋白突变,但 V600E 突变类型约占整个 BRAF 突变的 50%。
这些患者急需适合的治疗,因为 BRAF V600E 突变肿瘤恶性程度更高,更容易导致较差的预后结果。
BRAF 突变有三个功能类别:1 类 BRAF V600 突变不依赖 RAS,并以单体形式促进下游信号传导;BRAF 非 V600 突变分为 2 类和 3 类突变:2 类突变不依赖 RAS,并以二聚体形式促进下游信号传导;3 类突变增强了与 RAS 的结合,并作为 RAS 依赖的二聚体促进下游信号转导。
目前在 BRAF 突变的研究中,维罗菲尼对于 V600E 突变的治疗可以达到 42% 的有效率,但对于 BRAF 的非 V600E 突变治疗均无效。而达拉菲尼单药对于 V600E 突变的治疗只有 33% 的有效率,没有达到靶向药物的有效率期望值(≥ 50%)。
达拉非尼联合曲美替尼疗法是一种针对有 BRAF V600E 突变的癌症患者的治疗方法,二者分别靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族 BRAF 和 MEK1/2 中的不同激酶,适合治疗涉及这一通路的 NSCLC、黑色素瘤肿瘤,并且两药同时使用的效果比单独使用其中一种要好。2020 版 CSCO 诊疗指南也将双靶联合治疗列入 BRAF V600E 阳性的黑色素瘤、结直肠癌及肺癌的推荐用药。
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卡博替尼(Cabozantinib)是一个多靶点的广谱抗癌药,能抑制的靶点包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。
目前,卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性,卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”,具有广谱抗癌能力。
在非小细胞肺癌患者中,2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据:26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%。
此外,一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯,生存期明显延长,联合用药组的生存期是13.3个月,单用卡博替尼组是9.2个月,单用特罗凯是5.1个月。
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在非小细胞肺癌患者中,2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据:26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%。
此外,一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯,生存期明显延长,联合用药组的生存期是13.3个月,单用卡博替尼组是9.2个月,单用特罗凯是5.1个月。
但是国内并没有上市,价格也是十分的昂贵,这让患者及家属都十分犯难
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晚期肺癌的靶向治疗已经取得巨大的进步,中位生存期已经达到4年左右。
靶向治疗的过程大体是:基因检测-选择药物-耐药-换药的过程。
所以,患者和家属一定要有细水长流的打算。千万不能一开始诊断明确的时候盲目追求好药贵药,时间不长,就花光积蓄,到后来只能无奈放弃治疗。
当然,价廉物美的印度仿制药是很多普通病人的不二之选。
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根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001),比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高,历史巅峰。
1年PFS率分别是78.1%:38.7%,双倍增长。有效率上,76%:58%。与目前的ALK靶向药数据相比,毫不逊色并有望超高。
推荐剂量和给药方法
建议口服剂量为 100 毫克,每日一次每次100mg(1片),饭前或饭后服用均可。
尝试使用的患者,可以从25mg/天~50mg/天~75mg/天~100mg/天,爬坡开始吃,不一定直接从100mg/天开始吃,避免副作用过大。遵循医嘱。
卡马替尼在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效已经得到了广泛的研究和关注。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,约占所有肺癌的85%。由于NSCLC往往对传统的化疗药物和放疗不够敏感,因此免疫治疗成为了近年来治疗NSCLC的重要手段之一。
卡马替尼作为一种针对PD-1的免疫治疗药物,在非小细胞肺癌的治疗中展现出了显著的疗效。多项临床试验结果表明,卡马替尼联合化疗或放疗可以显著提高NSCLC患者的生存期和生活质量。
具体来说,卡马替尼通过阻断PD-1与PD-L1的结合,激活了患者自身的免疫系统,使其能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。这种免疫激活作用不仅可以抑制肿瘤的生长和扩散,还可以减少肿瘤对周围组织的侵袭和破坏,从而缓解患者的症状和提高其生存质量。
然而,需要注意的是,卡马替尼的疗效在不同患者之间存在一定的差异。一些患者可能对卡马替尼的治疗反应较好,而另一些患者则可能效果不佳。这可能与患者的免疫系统状态、肿瘤类型、分期以及基因突变情况等多个因素有关。
因此,在使用卡马替尼治疗非小细胞肺癌时,医生需要根据患者的具体情况进行综合评估,确定最佳的治疗方案。同时,也需要密切监测患者的病情变化和不良反应,及时调整治疗方案,确保患者的安全和治疗效果。
卡马替尼作为一种针对PD-1的免疫治疗药物,在治疗非小细胞肺癌等肿瘤时,需要注意以下几个方面:
使用方法:卡马替尼通常以静脉注射的方式给药,具体剂量和用药频率应根据患者的具体情况和医生的建议进行调整。一般来说,卡马替尼需要在医院或诊所等专业医疗机构进行使用,以确保患者的安全和治疗效果。
副作用:卡马替尼可能会引起一些常见的副作用,如发热、乏力、头痛、恶心、呕吐等。这些症状通常是轻微的,并且很快就会消失。然而,有些患者可能会出现严重的副作用,如免疫相关的不良反应,包括肺炎、肝炎、结肠炎等。因此,在使用卡马替尼期间,患者需要密切监测自己的身体状况,并及时向医生报告任何不适或疑似过敏反应。
3.禁忌症:卡马替尼并不适用于所有肿瘤患者。例如,对于某些自身免疫性疾病患者或正在接受其他免疫治疗的患者,卡马替尼可能会增加不良反应的风险。此外,对于孕妇和哺乳期妇女,以及具有严重心脏、肝脏或肾脏疾病的患者,也需要特别谨慎并咨询医生的建议。
4.药物相互作用:卡马替尼可能会与其他药物产生相互作用,从而影响其疗效和安全性。因此,在使用卡马替尼期间,患者需要告诉医生自己正在使用的所有药物,包括处方药、非处方药、草药和保健品等。
总之,卡马替尼作为一种免疫治疗药物,在治疗非小细胞肺癌等肿瘤时具有较高的疗效,但也需要患者注意使用方法、副 作用和禁忌症等方面的问题。在使用卡马替尼期间,患者应定期接受医生的评估和指导,以确保自己的安全和治疗效果。